《中国出生缺陷防治报告（2012）》显示，据估计，我国出生缺陷总发生率约为5.6%。出生缺陷是导致早期流产、死胎、围产儿死亡、婴幼儿死亡和先天残疾的主要原因，不但严重危害儿童生存和生活质量，也会造成巨大的寿命损失和社会经济负担。
产前诊断是预防出生缺陷的有效方法。根据原卫生部颁布的《产前诊断技术管理办法》，产前诊断技术项目包括遗传咨询、医学影像、生化免疫、细胞遗传和分子遗传等。
产前遗传学检测技术进展
(资料图)
G显带染色体核型分析
目前，G显带染色体核型分析技术仍然是细胞遗传学诊断的“金标准”，核型分析是对羊水细胞进行培养、制片，然后分析细胞分裂中期染色体。
该方法能够全面分析染色体，对于所有染色体数目异常，较明显的易位、倒位，较大的缺失和重复都能检出。但该技术存在一定局限性，如细胞培养耗时长且取材时间受限、技术操作复杂、对人员要求较高、存在培养失败和制片效果不佳的可能性等，同时对染色体嵌合现象也难以作出解释。此外，核型分析分辨率仅为5～10Mb，不能检出5Mb以下的亚显微结构异常。
荧光原位杂交分析（FISH）
荧光原位杂交分析技术是利用碱基互补的性质，将荧光素标记的探针与组织、细胞核或染色体DNA进行杂交，对细胞中待测核酸进行定性、定位及定量，将染色体复杂和细微的畸变或基因突变清楚显现的细胞遗传学技术。该技术不需要进行细胞培养，分析周期短，灵敏度和特异度均较高，可快速检出胎儿常见染色体非整倍体异常，从而解决染色体核型分析诊断周期长、培养结果存在不确定性等问题。此外，FISH还可分辨一些微小缺失及复杂易位，弥补常规和高分辨染色体显带技术以及人眼分辨的局限性，提高分辨精度，扩大检测范围。
2020年，《中华医学遗传学杂志》刊发的《产前荧光原位杂交技术专家共识》指出，FISH技术的产前应用指征为：
●无创产前检测提示13、18、21和性染色体数目异常，需进一步明确诊断者；染色体异常嵌合的诊断，对嵌合比例作出较为准确的判断；
●FISH与核型分析的联合应用，对所有具备侵入性细胞遗传学产前诊断指征的胎儿进行检测；
●作为孕周过大、染色体核型分析细胞培养失败或其他原因不能行细胞遗传学产前诊断者的补救诊断手段；
●FISH与其他分子遗传学诊断技术联合应用时，可同时采用FISH获得13、18、21、X、Y等染色体数目的信息。
需注意的是，FISH能够检测染色体上有限的已知位置，不能对染色体进行全局分析，其结果会存在假阳性和假阴性，需与核型分析或其他检测技术结合应用。
染色体微阵列分析（CMA）
该技术又称“分子核型分析”，是一种高分辨率的全基因组染色体变异检测技术，主要包括基于微阵列比较基因组杂交（aCGH）和单核苷酸多态性微阵列（SNP array），能够在基因组水平进行扫描，对非整倍体和不平衡性染色体重排的检出效率与传统核型分析方法相同，能够很好地检出染色体不平衡的拷贝数变异，且对于检测染色体组微小缺失、重复等具有突出优势。
aCGH能够检测染色体非整倍体异常和染色体微小拷贝数变异，但不能检测单亲二倍体（UPD）、杂合性缺失（LOH）、平衡重排（易位、倒位）、三倍体和低比例嵌合体；SNP array除可检测染色体非整倍体异常和染色体微小拷贝数变异外，还可检测UPD、LOH、三倍体，可靠地检测不少于30%的嵌合体及进行血缘关系远近分析。
2013年，美国妇产科医师学会发布染色体微阵列分析在产前诊断中的应用推荐，建议对在产前超声发现胎儿有一个或多个结构异常的孕妇进行介入性产前诊断时，推荐使用CMA，可取代核型分析。2014年，《中华妇产科杂志》刊发《染色体微阵列分析技术在产前诊断中的应用专家共识》，在涉及CMA技术的产前诊断技术路线中提出，对产前超声检查发现有胎儿结构异常的患者，建议先行胎儿染色体核型分析和快速产前诊断，如结果异常，则可直接发放诊断报告。如结果正常，则应进一步进行CMA技术检测，对重要的CMA异常结果，应采用FISH技术对其进行验证。
虽然CMA技术已经相对成熟，但较高的成本与较低的通量在一定程度上限制了CMA的大规模应用。同时，该技术也仍存在检测结果的临床意义判读能力不足、采用不同检测平台及不同分辨率的芯片检测同一样本可能得出不同检测结果等问题。
基因组拷贝数变异测序（CNV-seq）
基于下一代测序技术的拷贝数变异测序为产前诊断提供了新手段，可进行染色体非整倍体检测。与核型分析、CMA技术相比，具有检测范围广、通量高、操作简便、兼容性好、所需DNA样本量低等优点。
2019年，《中华医学遗传学杂志》刊发的《低深度全基因组测序技术在产前诊断中的应用专家共识》明确，在产前诊断过程中，建议将CNVseq技术与荧光定量PCR（QF-PCR）或者短串联重复序列（STR）检测进行联合应用，QF-PCR或STR可对样本的母源污染情况进行判断，确保检测反映胎儿的真实情况。
CNV-seq技术目前还存在诸多局限，如无法检测三倍体及多倍体；无法发现染色体相互易位、倒位等染色体平衡性结构重排，也无法区分游离型三体和异位型三体，需结合核型分析进行诊断；检测提示性染色体拷贝数异常时，为明确是否为嵌合体以及细胞系组成情况，需进一步行FISH检测等。
产前遗传学诊断检测产品审评要点
各种新技术的发展应用为产前诊断带来了新局面，但是各种检测技术都有相对的优缺点，检测结果的复杂性和遗传咨询的难点持续存在，基于目前医学知识的局限性，专业人士也难以判断所有检出变异的临床意义。
鉴于产前遗传学诊断检测产品的复杂性，技术审评存在诸多难点，应重点对以下几个方面进行考量。
规范临床应用场景 目前专家共识认为CMA技术可用于超声检查异常、核型检查正常的孕妇。CNV-seq则更进一步推荐对于有产前诊断指征的孕妇，在充分知情的前提下，可作为一线产前诊断方法。但是对于产品预期用途的确定，除了方法本身的一些局限性和产品应用的样本类型外，还需着重考虑CMA/CNV-seq检测在临床医疗实践过程中的定位，确定合适的临床预期用途和适用人群。
明确临床确认难点 首先是参比方法的选择，针对产品设计合理的临床验证，选择合适的对比方法是产品申报中的难点。其次是阳性病例获得相对难度较大。最后是各项技术临床试验操作过程复杂，对医疗机构及专业技术人员都有较高的资质要求。
规范结果解读 基于全基因组拷贝数变异检测结果的复杂性，以及对各种变异临床意义认识的局限性，为了能为遗传咨询提供有效信息，需要各方在未来协作研究，进一步规范相关检测报告的结果解读。
（作者单位：国家药监局医疗器械技术审评中心）
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